近日，我所分子模擬與設計研究組（1106組）李國輝研究員團隊與清華大學藥學院尹航教授團隊合作，揭示了ZDHHC18介導的cGAS棕櫚?；揎椧种葡忍烀庖叩姆肿訖C制。
環狀GMP-AMP合酶（cGAS）是一種雙鏈DNA（dsDNA）傳感蛋白，在病原體來源的核酸誘導強有力的先天免疫反應中發揮著重要的生物學功能。當cGAS感知微生物病原體的dsDNA入侵時，通過2:2 cGAS/DNA復合物的形式將ATP與GTP催化合成環狀二核苷酸cGAMP，所產生的cGAMP通過STING-TBK1-IRF3信號軸介導I型干擾素的誘導，進而引發天然免疫反應。
大量的研究認為cGAS活性的改變與先天免疫反應沉默（cGAS過度抑制）和自身免疫性疾?。╟GAS過度激活）的發生息息相關。因此，必須對cGAS活性進行良好調節，防止過度抑制（導致先天免疫反應沉默和病原體入侵）和過度激活（可能導致自身免疫或慢性炎癥疾?。?。尹航團隊實驗發現了棕櫚酰轉移酶ZDHHC18可以通過棕櫚?；痗GAS的C474位點來抑制cGAS與DNA結合和2:2 cGAS/DNA復合物的形成，從而抑制cGAS的過度激活，為負向調控cGAS生物學活動提供了新的研究策略。但是僅依據實驗無法從分子層面闡明棕櫚?；绾握{控cGAS的活性。
為了揭示棕櫚?；{控cGAS活性的分子機制，李國輝團隊運用分子動力學模擬的方法，針對野生型和棕櫚?；揎椀?:2 cGAS-DNA復合體進行大規模理論計算研究，發現cGAS的C474棕櫚?；瘜е翬481側鏈發生了明顯的翻轉，促使原本與K479形成相互作用的E481與R339和H444發生相互作用，進而增強了S329-L354，F433-P450和E478-S493的相互作用。這些相互作用的改變促使位于monomer B上的R236、R255、K327、S329、K347、R349、K350、R353和L354遠離DNA1，通過削弱DNA在2:2 cGAS-DNA復合體中的橋梁作用來降低兩個1:1 cGAS-DNA復合體之間的二聚化程度，最終抑制了cGAS的過度激活。該工作發現，cGAS的棕櫚?；揎検且环N新的先天免疫反應的抑制機制，為抗病毒感染和自身免疫性疾病的藥物開發提供潛在的靶點。
相關成果以“ZDHHC18 Negatively Regulates cGAS‐mediated Innate Immunity through Palmitoylation”為題，于近日發表在The EMBO Journal上。該工作的共同第一作者是我所1106組劉野助理研究員，上述工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的支持。（文/圖 劉野、楚慧郢）
