近日，我所中國科學院分離分析化學重點實驗室生物分子功能與機制研究組（1821組）樸海龍研究員團隊與遼寧省腫瘤醫院胸外科劉宏旭教授團隊合作，整合利用單細胞轉錄組及空間轉錄組技術，運用生物信息學及機器學習方法，從基因表達、細胞組成及空間結構多個尺度對多原發肺癌的腫瘤微環境進行了深入研究，并發現了在多原發肺癌中顯著性高表達的基因CLDN2、RGS1、CD82等，為臨床上區分多原發肺癌和肺內轉移提供了有效的生物標記物。
多原發肺癌是指在同一個肺癌病人肺部同步生長的多個原發性腫瘤。不同于多原發肺癌，肺內轉移則是指同一個肺癌病人肺部的多個癌癥病灶中包含至少一個原發病灶和一個轉移病灶。據報道，臨床上約15%的肺癌病人屬于多原發肺癌。然而，目前在臨床中仍難以區分多原發肺癌和肺內轉移，尤其是針對具有相似組織學特征的多個病灶。
本工作中，研究人員整合利用單細胞轉錄組和空間轉錄組技術，綜合利用生物信息學和機器學習方法，全面解析了多原發肺癌中不同病灶的腫瘤微環境在分子表達、細胞組成、空間構成多個尺度的特征，并通過與單發肺癌的單細胞數據的對比分析，識別了具有多原發肺癌特異性的細胞類型——CLDN2高表達的二型肺泡細胞。同時，研究人員利用免疫組化的方法驗證了多原發肺癌癌癥組織中CLDN2的表達水平顯著高于癌旁組織，以及單發肺癌、肺內轉移的癌癥組織、CLDN2可以作為鑒定多原發肺癌的生物標記物。研究人員進一步通過細胞擬時分析、細胞通訊分析、空間細胞組成預測，對CLDN2高表達的二型肺泡細胞的時空分子生物學特征進行了深入研究。此外，研究人員通過對相同多原發肺癌患者不同病灶中單細胞表達譜的深入挖掘，識別了在不同多原發肺癌多個病灶中一致性顯著高表達的基因RGS1、CD82、TNFRSF18。其中，TNFRSF18是一個炎癥和免疫反應因子的關鍵調節因子，它主要在多原發肺癌的調節性T細胞中顯著高表達，有望成為多原發肺癌患者免疫治療的潛在靶點。本工作為臨床上對多原發肺癌的基礎研究和臨床轉化提供了重要參考。
相關成果以 “Multidirectional characterization of cellular composition and spatial architecture in human multiple primary lung cancers”為題，發表在Cell Death & Disease上。遼寧省腫瘤醫院王雅瑋、我所1821組副研究員陳迪、遼寧省腫瘤醫院劉宇和石岱旺為共同第一作者。該工作得到了國家自然科學基金、遼寧省興遼英才計劃、大連科技創新基金、我所創新基金等項目的資助。（文/圖 陳迪）
