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          我所開發出一種位點特異性糖型的高穩健蛋白質組分析系統

            近日,我所生物技術研究部生物分離分析新材料與新技術研究組(1809組)葉明亮研究員團隊和空軍軍醫大學聶勇戰教授團隊等合作,開發了一種位點特異性糖型的高穩健蛋白質組分析系統,對278例臨床樣本進行N-糖基化蛋白質組的規?;治?,篩選并驗證了可診斷胃癌尤其是早期胃癌的新型蛋白質糖基化類生物標志物,為 N-糖基化蛋白質組的規?;治鎏峁┝艘环N分析工具。

            目前在臨床上使用的腫瘤標志物基本上都是糖蛋白質。蛋白質糖基化的異常與疾病的發生發展密切相關,但是還沒有在特定蛋白質、特定位點上的特定糖型(即位點特異性糖型)的疾病標志物。在本工作中,研究人員開發了一個高穩健的位點特異性糖型蛋白質組學分析系統。該系統采用自動化方法富集生物樣本中的N-完整糖肽,然后采用微流LC-MS/MS系統檢測N-完整糖肽,并利用團隊開發的Glyco-Decipher軟件鑒定和定量位點特異性糖型??蒲腥藛T使用該系統分析了200多個樣品,發現其富集特異性保持在88.1%到91.7%之間,展現了穩定的糖肽富集性能。在10個批內/批間的質量控制樣本中,N-完整糖肽、糖基化位點和糖蛋白的鑒定數目的相對標準偏差均低于7%,并且定量N-完整糖肽的Pearson相關系數平均值為0.909。經過長時間分析超過200份大隊列樣本后發現,每個質量控制樣本依然能穩定地鑒定到平均1900條完整的N-完整糖肽。因此,該系統具有高靈敏、高穩健的N-完整糖肽鑒定性能,為 N-糖基化位點特異性糖型的規?;治鎏峁┝艘粋€有力的分析工具。

            由于早期胃癌無明顯癥狀且存在較長的潛伏期,導致診斷遲、轉移快和治療效率低等問題。臨床上現有的胃癌血清標志物有CEA、CA125、CA72-4和CA19-9等,由于它們對胃癌診斷的特異性和敏感度較差,難以用于胃癌的早期診斷。研究人員將該系統應用于探究胃癌患者血清中蛋白質N-糖基化的變化,篩選用于胃癌診斷的新型位點特異性糖型生物標志物。團隊首先采用發現蛋白質組學策略,對含140例受試者的發現隊列和70例受試者的驗證隊列分別進行N-糖基化蛋白質組的全面分析,共鑒定到來自971種糖蛋白上的21711種位點特異性糖型。通過差異分析和構建機器學習隨機森林模型,篩選到四個位點特異性糖型作為候選生物標志物;它們對胃癌患者均展現了優異的診斷性能,尤其是聯合診斷早期胃癌的AUC值大于0.91,而傳統胃癌血清標志物CEA的診斷AUC值則小于 0.67。隨后,團隊利用該系統并采用靶向糖基化蛋白質組學分析策略,在含有另外78例受試者的靶向驗證隊列中,驗證了這四個位點特異性糖型對胃癌和早期胃癌優異的診斷性能。特別是發現帶有 SLe 抗原的四天線糖鏈結構位點特異性糖型對胃癌的診斷性能遠優于同位點上的其他糖型,說明位點特異性糖型是一類很有潛力的疾病標志物。

            葉明亮團隊長期致力于位點特異性糖型分析方法的發展,在糖肽的分離和富集方面發展了O-GlcNAc糖肽的可逆酶促化學標記策略(Angew. Chem. Int. Ed.,2022)、自動化的N-完整糖肽富集方法(Anal. Chem.,2021)、O-糖肽二次酶切策略(Anal. Chem.,2023)、同時富集和鑒定N-和O-完整糖肽的分析方法(Anal. Chem.,2023);在糖肽的譜圖解析軟件方面,分別發展了O-糖肽的檢索策略O-search(Anal. Chem.,2019;Anal. Chem.,2023;Bioinformatics,2022)和N-糖肽質譜譜圖的解析軟件Glyco-Decipher(Nat. Commun.,2022)。目前,Glyco-Decipher軟件可以從github.com上下載,由于其解析靈敏度高、界面友好,已經被很多課題組和生物公司采用。

            相關成果以“Robust Glycoproteomics Platform Reveals a Tetra-Antennary Site-Specific Glycan Capping with Sialyl-Lewis Antigen for Early Detection of Gastric Cancer”為題,發表在《先進科學》(Advanced Science)上。該工作的共同第一作者是1809組博士研究生劉璐瑤、劉蕾和助理研究員王龑。該工作的糖肽富集、微流LC-MS/MS系統方面工作得到我所二十八室梁鑫淼研究員、郭志謀研究員和西北大學邊陽陽教授的支持。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、我所創新基金等項目資助。(文/圖 劉璐瑤、劉蕾)

            文章鏈接:https://doi.org/10.1002/advs.202306955

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